Keto – Bài 15 (Phần2) : 3 GHI CHÚ FRUCTOSE

Dưới cuối bài là bài dịch “nguyên con” bài tổng rà soát mới nhất các kết quả nghiên cứu cho đến nay về fructose và đường ăn sucrose trung gian cho chứng gan mỡ. Ai tò mò thì đọc.

Bài nghiên cứu: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29408694

“Fructose and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease”

“Fructose và Đường: người mối lái chính cho bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu”.

Có khá nhiều cơ chế và con đường tín hiệu và con đường chuyển hóa thấy là có liên can. Tuy nhiên, chủ chốt là:

1- Tạo axit uric

– Fructose gây kiệt ATP tế bào gan, khiến nó tự tao axit uric từ phụ phẩm AMP đồng thời tạo axit uric từ purine. Cái purin này từ AND và ARN từ thức ăn, nhất là từ thịt cũng như từ thu dọn tế bào (Hình 15b.1).

Điều không may là phân hủy fructose này cứ chạy 1 chiều đến vô hạn mà không bị hạn chế ngược như các con đường chuyển hóa khác.

Không may thứ 2 là, fructose hấp thu vào tế bào gan không cần insulin và cực nhanh.

Không may thứ 3 là nếu ăn/ uống cùng glucose thì hai cái này nó tâng nhau lên, cùng hấp thu nhanh thêm (“song kiếm hợp bích”).

– Axit uric gây tăng tạo gốc oxi hóa (stress oxi hóa), và do đó tổn thương ti-thể.

– Chính axit uric là 1 tín hiệu làm tăng enzyme chuyển hóa fructose, tăng mức gây hại của fructose. Và bản thân axit uric dẫn tới hội chứng chuyển hóa qua nhiều con đường.

2- Tăng tân tạo fructose

3- Tăng kháng insulin

4- Tăng tân tạo mỡ và giảm đốt mỡ (beta-oxi hóa, Bài 7)

Chính tổn thương ti-thể làm giảm beta-oxi hóa và tăng tân tạo mỡ.

– Đồng thời fructose gây “nhờn” insulin cả ở gan cả ở mô mỡ, kết quả là tụy đành phải tăng tiết thêm insulin, dẫn đến tăng tân tạo mỡ do insulin.

5- Tổn thương ruột và thay đổi hệ khuẩn ruột là tăng thấm chất độc từ ống tiêu hóa, kích động miễn dịch và viêm và kết quả là xơ (Hình 15b.2).

Kết quả tổng là hội chứng gan mỡ không do rượu (rồi đến sau là viêm và xơ), và các nhánh khác của hội chứng chuyển hóa: tăng HA, tăng mỡ máu, bệnh gout, bệnh mạch vành, đột quị.

Nhân tiện, ai bệnh gout hãy hạn chế ăn thịt, hoặc bỏ thịt, ăn đậu, lạc, hạt nuts (Bài 28) thì hơn.

———————————

*

Tức là chưa khẳng định ăn bao nhiêu quả thì là quá nhiều. Thường là ta ăn thiếu quả rất xa so nhu cầu chất xơ và chất chống oxi hóa.

Fructose thấy nhiều nhất ở đường nêm thêm (tên khác: đường ăn, đường kính, đường mía, đường củ cải đường, đường thốt nốt, đường phèn, đường nâu, đường đỏ, sucrose, xúc-cù-là, table sugar; cấu tạo bởi 1 phân tử glucose và 1 phân tử fructose, vậy là 50 % là fructose, Hình 15b.3)

Trong quả ngọt thì thường có đường mía sucrose kèm theo fructose và glucose dạng đơn (“tự do”).

Trong mật ong thì 82 g là đường trong đó 41 g là frutose tự do. Như vậy mật ong áng chừng độ 3/4 là fructose (41 g + 1 nửa của 41 g kia).

Quả khô và khoai, củ nướng sẽ tăng phần fructose tự do.

Trong cây mía thì tất nhiên đường mía sucrose (50 % F).

Nhưng khi ta ăn quả, thì các chất chống oxi hóa đi theo sẽ làm giảm bớt các tác hại của fructose. Thêm nữa, xơ trong quả giúp làm tốt hệ khuẩn ruột và chậm hấp thu đường.

Được biết, nếu ăn dưới 50 g fructose/ ngày thì chưa thấy hại gan.

Nghiên cứu thấy nếu ăn 36 g fructose/ ngày, thì hơn 90 % fructose được chuyển đổi ngay tại ruột, chỉ rất ít lên tới gan. Liều > 50 g thì sẽ vừa hại cho tế bào niêm mạc ruột, vừa đưa lượng lớn vào máu gây hại gan và thận: 70 % sẽ được gan hấp thu và xử lí (Bài 15) còn lại đến thận, gây hại thận.

50 g tương đương độ 70 g mật ong xịn.

Tuy nhiên,

Tuy nhiên 1, người năm bảy đấng, quả khác nhau: quả nhiệt đới thường ngọt nhiều mà xơ ít và ít chất chống oxi hóa hơn rất nhiều.

Trái lại quả mọng như mâm xôi, việt quất, cheri, sơ-ri, lựu thì nhiều xơ hơn và nhất là nhiều chất chống oxi hóa hơn.

Chọn quả mà ăn.

Tuy nhiên 2, người béo rồi hoặc nhiễm mỡ rồi, hoặc tiểu đường, hội chứng chuyển hóa rồi, thì fructose gây hại nhanh hơn và nhiều hợn, hấp thu cũng nhanh hơn, cho nên tránh quả ngọt (quả nhiệt đới như mít, dứa [khóm, thơm], xoài, sa-kê, sầu riêng) là điều CỰC MẤU CHỐT.

———————————-

*

Thấy, nếu ăn hỗn hợp fructose-glucose trong khi tập và sau khi tập thì tăng glucose máu, và do dó tăng lấp đầy lại glycogen gan và cơ nhanh hơn, giúp tăng thành tích và nhanh phục hồi.

Mức hấp thu vào máu và mức tái tạo glycogen là vượt xa khả năng của hấp thu ở ruột. Túm lại, nút cổ chai ở ruột.

Thấy nếu ăn độ 1,2 g/ kg/ giờ hỗn hợp đó thì thành tích và hồi phục nhanh là tối ưu. Thời khoảng là nên ăn 30 phút 1 lần.

Thấy mức hấp thu vào máu và mức tái tạo glycogen không phụ

thuộc mức đầy bụng trong luyện tập.

Vậy, trước và trong tập nên ăn smoothies quả khô + mật ong. Sau tập thì ăn quả tươi nhiều.

——————————————-

Sau đây là bản dịch đầy đủ Bài tổng rà soát:

“Fructose and Sugar: A Major Mediator of Nonalcoholic Fatty Liver Disease”

“Fructose và Đường: người mối lái chính cho bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu”.

_

“Apicius đã khám phá ra rằng chúng ta có thể dùng cùng phương pháp nhân tạo để tăng kích thước gan của lợn nái, cũng như của ngỗng; nó bao gồm nhồi nhét chúng bằng quả vả khô, và khi chúng đủ béo, nhồi chúng món vang trộn mật ong, rồi giết thịt.”

Pliny Chú (Lịch sử tự nhiên Thế kỷ Thứ Nhất trước Tây lịch, eds John Bostock, Thomas Henry Riley)

_

Fructose là một loại đường đơn giản có trong trái cây và mật ong nhưng cũng là một thành phần chính trong hai chất làm ngọt được dùng phổ biến nhất, sucrose (đường ăn, một chất đường đôi do fructose và 1 phân tử glucose tạo thành) và xi-rô ngô giàu fructose (HFCS, hỗn hợp fructose và glucose). Tiêu thụ fructose đã tăng đáng kể trong vài trăm năm qua song song với sự gia tăng lượng đường sucrose và HFCS, và thời điểm hiện tại lượng đường bổ sung gần 15 % năng lượng ăn vào trong chế độ ăn phương Tây trung bình, mà sẽ cao hơn ở người trẻ (thanh thiếu niên và nhóm tuổi đôi mươi) và ở các sắc dân thiểu số (người Mỹ gốc Phi, người Mỹ gốc Tây Ban Nha, người Mỹ bản địa và dân đảo Thái Bình Dương) (1-4).

Mối liên quan fructose với gan mỡ đưa ta trở lại Pliny Chú, người ghi nhận rằng đầu bếp người La Mã nổi tiếng, Marcus Apicius, sẽ làm gan mỡ (foie gras) bằng cách cho ngỗng ăn quả vả khô (rất giàu fructose). Sau đó, nhà hóa học người Đức, Justus von Liebig, đã đưa ra nhận xét rằng các carbohydrate đơn kích thích tích tụ chất béo trong gan. Thật vậy, những năm 1960, nhiều nhà khoa học đã cho biết rằng fructose khác glucose ở khả năng đặc biệt của nó, làm tăng cả mỡ trung tính huyết tương, cả tăng chất béo trong gan (5-7). Các nghiên cứu về chuyển hóa fructose đánh dấu cho thấy lượng mỡ trung tính (triglycerides) có mang dấu trong gan cũng như trong máu cao gấp 2 đến 3 lần so với khi ăn glucose (. Tuy nhiên, tổng lượng fructose được chuyển đổi thành mỡ trung tính tương đối nhỏ (1-3% chỗ fructose đã ăn vào), và không nói lên phản ứng tạo mới mỡ (9, 10). Điều này khiến một số nhà khoa học đặt câu hỏi về tầm quan trọng của fructose trong vai chất kích thích sự tổng hợp và tích tụ lipid.

Tuy nhiên, tầm quan trọng của fructose đã được nhắc lại với một báo cáo trong tạp chí này, kết nối việc uống thức ngọt có đường, đặc biệt là fructose, với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) (11), một liên hệ đã được khẳng định trong nhiều nghiên cứu khác và hiện nay trở nên hướng nghiên cứu chính (12-15). Ở đây chúng tôi cung cấp một cập nhật các liên hệ và cơ chế tiềm năng mà theo đó fructose gây ra gan nhiễm mỡ. Một trong những phát hiện chính, là, phân tử fructose không tự chịu trách nhiệm chính tạo mỡ trung tính, mà là, chất béo tích tụ trong gan là bởi sự kích hoạt tổng thể tạo mỡ, đồng thời ngăn chặn oxy hóa axit béo (16, 17). Thật vậy, sức nặng của các nghiên cứu cho thấy sucrose và HFCS có thể là những yếu tố rủi ro chính cho NAFLD.

_

Mối liên hệ tiểu đường với bệnh gan và bệnh gút đã được biết từ hơn 120 năm nay (18) và có liên quan chặt chẽ với kháng insulin. Tiểu đường tuýp 2 là yếu tố dự báo tốt nhất xơ hóa gan và bệnh xơ gan không do rượu (19). Tuy nhiên, nhận thức rằng những người béo phì và tiền tiểu đường có thể phát triển NAFLD xuất hiện chỉ trong vài thập kỷ qua (20-22). Nhiều bệnh nhân có NAFLD có những đặc điểm quan sát thấy ở những bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, bao gồm mỡ trung tính huyết tương tăng cao, cholesterol HDL thấp, mức đường huyết lúc đói thấp, chu vi vòng eo tăng lên, và huyết áp tăng cao (23). Thật vậy, NAFLD có thể được xem như một biểu hiện lâm sàng của hội chứng chuyển hoá, bên cạnh tăng nồng độ uric máu, viêm hệ thống (protein C phản ứng cao) và albumin niệu.

NAFLD không được công nhận là một thực thể lâm sàng cho đến những năm 1980 (20-22), nhưng đã gia tăng tỉ lệ mắc, và có thể tiến triển thành chứng viêm gan không do rượu (NASH) hoặc xơ gan và sẽ là phải ghép gan (24, 25). NAFLD cũng là bệnh gan mạn tính phổ biến nhất ở trẻ em và thanh thiếu niên đặc biệt là ở những bệnh nhân béo phì và thậm chí đã được phát hiện ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ mắc bệnh tiểu đường thai nghén, khiến rối loạn này dính líu ở một dải tuổi rộng lớn(26-28). Do đó, xác định nguyên nhân của NAFLD thể hiện một mục tiêu chính.

_

Vốn fructose có nhiều trong mật ong và quả, thì nguồn fructose ăn vào lại chủ yếu từ sucrose và HFCS, đặc biệt từ đồ uống ngọt nêm đường. Trong khi đồ uống nêm sucrose có lượng glucose bằng với lượng fructose, thì đồ uống nêm HFCS có tỷ lệ khác nhau, thường tỉ lệ đường fructose: glucose thay đổi từ 55/45 hoặc 65/35 (29).

Nghiên cứu thực nghiệm

Fructose, sucrose, hoặc HFCS ăn vào có xu hướng gây ra gan nhiễm mỡ (6, 17, 30-34), cũng như viêm (35) ở động vật thí nghiệm. Để thành gan mỡ, thường cần nhanh nhất 8-24 tuần đối với chế độ ăn fructose cao với bệnh tiến triển hơn và tiếp xúc lâu hơn (36). Thường thì việc dùng fructose cũng gây ra các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa, như tăng huyết áp, tăng mỡ trung tính trong máu và kháng insulin (37). Một phần là, gan mỡ có thể là do ăn nhiều năng lượng hơn, vì lượng fructose cao gây kháng leptin ở chuột (38, 39). Tuy nhiên, nếu 2 nhóm chuột được ăn lượng Calo như nhau, thì chuột ăn fructose sẽ vẫn phát triển các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa, mặc dù mức tăng cân sẽ không khác nhóm không ăn fructose (37, 40). Thật vậy, thậm chí có thể gây ra gan mỡ bằng chế độ ăn thiếu Calo nếu chế độ ăn đó nhiều (40%) đường (41). Những nghiên cứu khác cũng đã báo cáo rằng khẩu phần fructose cao có thể gây gan nhiễm mỡ trong trường hợp không tăng cân (35).

Fructose cũng được dùng cho động vật linh trưởng. Trong một nghiên cứu trên loài khỉ đuôi dài cynomolgus (M. fascicularis), fructose đã cho kết quả là tăng chất béo trong gan và xơ gan sau bảy năm, mà mức độ xơ hóa tương quan với thời gian ăn fructose (42). Cũng có thể gây hội chứng chuyển hóa do Fructose ở khỉ rhesus (43).

Dựa vào các nghiên cứu so sánh trong chế độ ăn uống cùng mức Calo mà dùng sucrose (loại đường đôi chứa glucose-fructose) hoặc dùng hỗn hợp 2 đường đơn glucose và fructose tie lệ 50:50, thấy hỗn hợp đường đơn dường như gây gan nhiễm mỡ nhiều hơn, dù chỉ hơn ít (34). Điều này có thể liên quan đến sự khác biệt về hấp thu hoặc về yếu tố dược động học khác.

Fructose tự tạo mới trong cơ thể cũng có thể có vai trò trong gan nhiễm mỡ và NAFLD (44). Ví dụ, việc dùng glucose trong nước uống cao sẽ dẫn đến béo phì, kháng insulin và gan nhiễm mỡ ở chuột sau một thời gian (44). Nhóm của chúng tôi cho biết nồng độ glucose trong tĩnh mạch cao có thể cảm ứng tăng enzym gan aldose-reductase, nó chuyển glucose thành sorbitol, sau đó thành fructose nhờ sorbitol-dehydrogenase (con đường chuyển hóa polyol). Thực tế, những con chuột ăn glucose cho thấy nồng độ fructose trong gan tăng lên, và khi tạo mới fructose bị chặn lại (bằng cách cho những con chuột khuyết enzym fructokinase ăn glucose) bọn chuột này gần như tránh được hoàn toàn gan nhiễm mỡ và kháng insulin và tránh được một phần béo phì.

NAFLD thường thấy ở người tiểu đường cũng có thể nói lên tác động của tích tụ fructose nội sinh. Thật vậy, hoặc bằng làm mất khuôn mRNA của aldose-reductase trong gan, hoặc bằng điều trị chất ức chế men reductase, có thể làm giảm xơ gan ở chuột bệnh tiểu đường týp 2 (db db) (45).

Các nghiên cứu lâm sàng

Uống đồ uống ngọt cũng liên quan chặt với NAFLD ở người. Ouyang và cộng sự (11) so sánh các đối tượng NAFLD không xơ gan với các nhóm chứng tương đương về tuổi, giới và BMI. Các đối tượng với NAFLD đã uống lượng fructose từ đồ uống có đường nhiều gấp 2-3 lần nhóm chứng, và điều này liên quan với sự tăng tạo enzym fructokinase trong gan (11). Thêm nữa, có mối liên hệ giữa mức fructose từ đồ uống nhẹ với NAFLD ở trẻ em, ở thanh thiếu niên và ở người lớn, mà ở những nhóm người này mối liên hệ đó tương quan theo liều lượng với mức độ nghiêm trọng của xơ gan (11, 13, 46-52). Fructose ăn vào cũng dự đoán sự phát triển của NAFLD (53).

Các nghiên cứu lâm sàng cũng gợi ý vai trò của fructose trong NAFLD. Chẳng hạn, uống đồ uống có đường trong 6 tháng ở người làm tăng chất béo gan đo được bằng quang phổ cộng hưởng từ (54). Ngược lại, hạn chế fructose trong 9 ngày ở trẻ vốn đang ăn lượng fructose cao dẫn đến giảm cả lượng mỡ trong gan và giảm cả tạo mới mỡ so với trẻ nhóm chứng ăn cùng mức Calo (55). Ở một tập con của cùng một nghiên cứu, cũng có sự cải thiện các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa, như huyết áp tâm trương, mỡ trung tính trong máu và mức kháng insulin (56).

Mặc dù các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy có mối liên hệ giữa khẩu phần fructose với NAFLD nhưng có một nghiên cứu dịch tễ học từ Phần Lan cho thấy mối quan hệ nghịch giữa lượng fructose và NAFLD, nhưng nhóm người này chỉ dưới 10 % là uống nước ngọt và thấy họ ăn quả nhiều hơn hẳn (57). Trong khi quả có chứa fructose, chúng ít gây ra hội chứng chuyển hóa do hàm lượng fructose thấp hơn ở trái cây (so với nước ngọt) và vì chúng chứa các thành phần (các flavonol, epicatechin, vitamin C và các chất chống oxy hoá khác) có thể chống lại các ảnh hưởng của fructose (58).

Ngoài các nghiên cứu trên, Hình 1 cho thấy sự gia tăng tỷ lệ hiện nhiễm NAFLD trong cơ sở dữ liệu Điều tra Dinh dưỡng và Sức khoẻ Quốc gia (NHANES), dùng phép đo không làm thương tích (59), Chỉ số Gan Nhiễm Mỡ Hoa Kỳ (US FLI), trong mối liên hệ với sự gia tăng béo phì cũng như với sự gia tăng lượng đường tiêu thụ tăng thêm (đường củ cải đường, đường mía sucrose và HFCS) trong giai đoạn 1988-1991, 1999-2000, 2003-2004 và 2011-2012 (60- 62). Như có thể thấy, có sự liên quan rõ ràng giữa lượng fructose từ đường nêm thêm và sự gia tăng bệnh béo phì và NAFLD.

_

Fructose ăn vào đã được chứng minh là kích thích sự tạo mới mỡ ở động vật, cũng như ngăn chặn quá trình beta-oxy-hóa axit béo ở gan (16, 17, 63). Tương tự, các nghiên cứu trên người cũng cho thấy fructose kích thích sự tạo mới mỡ và ngăn chặn quá trình oxy hóa axit béo trong gan (13, 63-66). Fructose uống nhanh (trong vài giờ) sẽ kích thích sự sinh nhiệt và tốc độ trao đổi chất (67, 68), nhưng ăn fructose lâu dài (vài tuần) đã làm giảm tiêu Calo lúc nghỉ (66). Các cơ chế của những ảnh hưởng này được thảo luận dưới đây, nhưng các quá trình này có thể dẫn đến sự tích tụ chất béo trong gan và những nơi khác ra sao thì đã rõ ràng.

Chuyển hóa fructose và glucose khác nhau

Để hiểu được fructose ăn vào có thể dẫn đến sự phát triển của gan nhiễm mỡ, người ta phải biết sự chuyển hóa của fructose khác với chuyển hóa glucose như thế nào. Glucose được chuyển hóa chủ yếu nhờ enzym glucokinase hoặc hexokinase, trong khi fructose được chuyển hóa chủ yếu bằng fructokinase. Fructokinase dùng ATP để phosphoryl hóa fructose thành fructose-1-phosphate, tiếp theo nhờ aldolase B để tạo ra D-glyceraldehyde và dihydroxyacetone phosphate. Từ giai đoạn này, sự trao đổi chất fructose cũng tương tự như chuyển hóa glucose, và kết quả là tạo ra glucose, glycogen, và mỡ trung tính (69). Do đó, khía cạnh độc đáo của quá trình trao đổi fructose nằm trong hai bước đầu tiên, mà cần enzym (hình 2).

Đồng phân chính của fructokinase trong gan là fructokinase C, mà nó phosphoryl hóa fructose rất nhanh chóng mà không bị kìm hãm dội ngược, kết quả là giảm ATP và phosphat nội bào (70-73). Việc hạ phosphat nội bào gây hoạt hóa enzym deaminase adenosine monophosphate (AMP), để chuyển AMP thành inosine monophosphate (IMP), dẫn đến thu hồi purine từ nucleotide tạo đỉnh axit uric nội bào (74). Fructose cũng kích thích sự tổng hợp của axit uric từ các tiền thân amino axit (75, 76). Khả năng của fructose gây ra sự cạn kiệt ATP thể hiện cả ở người tiêm tĩnh mạch (49, 70, 77, 78) cả ở người uống fructose (79). Tương tự, sự gia tăng axit uric cũng xuất hiện sau khi ăn fructose (80-82).

Do đó, khía cạnh duy nhất của fructose so với glucose là khi fructose được chuyển hóa có sự giảm tạm thời lượng phosphat nội bào và ATP liên quan đến mức tái dùng nucleotide và mức tạo mới uric axit nội bào. Sự giảm này ở cấp độ ATP tạo ra một loạt phản ứng, gồm khóa tạm thời tổng hợp protein, gây ra stress oxy hóa và rối loạn ty thể mà hóa ra nó có vai trò then chốt trong các hiệu ứng mà fructose làm mánh mung (17, 70, 83).

Enzym fructokinase, vai chính dẫn dắt chứng gan mỡ do fructose

Như đã đề cập, sự chuyển hóa fructose ở gan nhờ fructokinase C dẫn đến sự phá vỡ AMP tới IMP và tạo ra axit uric (hình 2), chủ yếu là do sự giảm phosphat nội bào xảy ra sau quá trình phosphoryl hóa fructose nhanh bằng fructokinase C trong gan (70, 71). Trái lại, fructokinase A là đồng phân thứ hai của fructokinase và biểu hiện ở khắp mọi nơi, nhưng khác với fructokinase C vì nó phosphoryl hóa fructose ít hiệu quả hơn và không gây suy giảm ATP đáng kể (84, 85). Chúng tôi đã quan sát thấy những con chuột thiếu cả fructokinase C và A tránh được gan nhiễm mỡ do fructose, trong khi chuột khuyết fructokinase A phát triển gan mỡ nặng hơn chuột hoang dã dù ăn lượng fructose như nhau (85). Những con vật này cũng cho thấy bằng chứng cho sự chuyển hóa nhiều hơn của fructose qua con đường fructokinase C và có nồng độ axit uric trong gan cao hơn (85). Ngoài ra, một nghiên cứu khác của Softic và cộng sự (85) thấy rằng fructose, chứ không phải glucose, dẫn dắt enzym tạo mỡ và sự kháng insulin thông qua fructokinase, và rằng, mức fructokinase thấy tăng lên ở chuột ăn fructose cũng như ở người béo phì bị viêm gan mỡ không do rượu (NASH) (86). Do đó, những nghiên cứu này cho thấy rằng có một đặc tính duy nhất của con đường Fructokinase C dẫn đến chứng gan nhiễm mỡ trong gan, và làm tăng khả năng là đặc tính đó thể liên quan đến sự suy giảm ATP tạm thời, suy giảm phosphat nội bào hoặc tạo ra axit uric (16).

_

Một cơ chế tiềm năng mà theo đó fructokinase có thể dẫn đến gan nhiễm mỡ là thông qua hoạt động ở ruột. Trong khi fructokinase C là enzym chính trong gan chuyển hóa fructose, nó cũng được sinh ra rất mạnh ở ruột non. Chúng tôi thấy rằng sự trao đổi chất của fructose trong ruột dẫn đến sự phá vỡ các khe nối tế bào, và rằng điều này không thấy ở chuột bị khuyết fructokinase (87). Điều này có lẽ chịu trách nhiệm cho sự tăng tính thấm của ruột thấy khi ăn fructose (88, 89). Thực tế, các nghiên cứu của nhóm Bergheim đã chỉ ra rằng sự tăng tính thấm này dẫn đến xâm nhập nội độc tố vào tĩnh mạch cửa, đây là yếu tố quan trọng hình thành gan mỡ (90). Thật vậy, nếu dùng kháng sinh để giảm lượng độc tố trong máu có thể cải thiện gan mỡ (88, 89). Cũng cho thấy tăng độc tố trong máu ở trẻ bị NAFLD (91). Do đó, vi sinh vật có thể có vai trò trong gan mỡ gây bởi fructose thông qua sự tương tác với sự chuyển hóa fructose trong thành ruột. Cuối cùng, fructose đã được thấy làm thay đổi hệ khuẩn ruột, mà hệ này cũng góp thêm vào phát triển NAFLD song song với tăng tính thấm của ruột thông qua sự mất kết dính khe tế bào dẫn tới bệnh tiến nhanh hơn (92-94).

_

Như đã lưu ý, tăng nội độc tố trong máu đã được xác định là một cơ chế để fructose có thể làm tăng NAFLD (88). Tăng nội độc tố trong máu gây hại một phần bằng cách kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh, và viêm được biết đến là có vai trò trong NAFLD, đặc biệt là trong sự chuyển đổi từ gan mỡ thành viêm gan nhiễm mỡ và thành xơ gan (95). Ở khía cạnh này, vai trò của các tế bào lympho T và tế bào giết tự nhiên (NK) (chứ không phải của tế bào lympho B) trong NAFLD gây ra bởi fructose đã được chứng minh bằng thực nghiệm qua việc dùng các con chuột bị biến đổi gen mà thiếu khuyết chức năng tế bào T hoặc tế bào NK (96).

_

Fructose tạo ra axit Uric

Như nói trên, fructose là carbohydrate thông thường duy nhất tạo ra axit uric trong chuyển hóa nó (hình 2), và nồng độ tăng trong máu trong vòng vài phút, và có thể đo được khi ăn bữa ăn giàu fructose (80, 82, 97) . Fructose cũng làm tăng nồng độ axit uric trong gan (17). Fructose cũng kích thích tổng hợp axit uric từ các tiền thân amino axit (75, 76), và chế độ ăn giàu fructose có liên quan với tăng nồng độ axit uric trong máu lúc đói (98). Một số, chứ không phải tất cả các nghiên cứu dịch tễ học, cũng đã kết nối được lượng fructose cao với tăng axit uric trong máu lúc đói (99, 100).

Nghiên cứu thực nghiệm

Một trong những phát hiện nổi bật là, chứng chuyển hoá gây bởi fructose có thể bị ức chế một phần bằng cách điều trị allopurinol, một chất ức chế xanthine oxidase ngăn chặn sự hình thành axit uric (37). Các nghiên cứu sau đó thấy các chất ức chế xanthine oxidase như allopurinol hoặc febuxostat có thể làm giảm gan mỡ bởi fructose (33) cũng như trong mô hình NAFLD do gen (101), gan mỡ gây bởi tiểu đường (102), NAFLD liên quan ăn chế độ chất béo cao (103 ), gan nhiễm mỡ do rượu (104). Tác dụng này dường như được trung gian bằng cách cải thiện axit uric và / hoặc tác dụng của việc ngăn chặn stress gây oxy hoá do xanthine oxidase gây ra. Hơn nữa, việc nâng cao axit uric bằng cách dùng một chất ức chế uricase làm tăng mỡ trung tính gan và tăng tạo ra enzyme tọa mỡ (FAS) (105), và sự ủ các tế bào gan (tế bào HepG2) với axit uric cũng dẫn đến tăng mỡ trung tính nội bào (17, 83).

Các nghiên cứu khác nữa đã xác định được các cơ chế tiềm tàng mà theo đó sự gia tăng axit uric do fructose có thể kích thích tạo mỡ mới trong gan. Thứ nhất, thấy fructose gây ra stress oxy hoá ty thể mà được trung gian bởi sự kích hoạt của NADPH oxidase gây bởi axit uric với sự chuyển vị enzyme này sang ty thể (17). Các ty thể có chứa một số lượng lớn các enzym , nhưng đặc biệt hai enzyme nhạy cảm với stress oxy hóa, đó là aconitase-2 (trong chu kỳ Kreb) và enoyl CoA hydratase (tham gia vào quá trình beta-oxy-hóa axit béo) (106, 107 ). Fructose và axit uric đã được chứng minh là làm giảm hoạt tính của aconitase-2, dẫn đến sự tích tụ citrate di chuyển vào sang bào tương và kích hoạt sự tạo mỡ bằng cách kích thích ATP-citrate-lyase (17). Choi và cộng sự (82) cho thấy thêm, rằng stress oxy hóa ban đầu trong ty thể là do oxidase NADPH, nhưng sau đó có sự kích thích stress oxy hóa ty thể do chuỗi vận chuyển electron, và rằng, hai điều này dẫn đến stress lưới nội bào (ER), kích hoạt SREBP -1c, và sự kích thích tạo mỡ thông qua kích hoạt hai enzyme là acetyl-CoA-carboxylase-1 và FAS (83). Các nghiên cứu khác cũng cho thấy sự cảm ứng nhân tố phiên mã gây bởi fructose, SREBP-1c (83, 108-110) cũng như cảm ứng protein gắn phần tử phản ứng carbohydrate (ChREBP) (33, 111). Sự kích thích của ChREBP đưa đến kích thích enzyme glucose-6-phosphatase có thể làm trung gian một số các tác dụng tạo mới glucose của fructose (112).

Chúng tôi cũng ghi nhận rằng axit uric gây bởi fructose có thể làm giảm quá trình oxy hóa axit béo. Trong khi stress oxy hoá ty thể có thể làm giảm hoạt động của enoyl-CoA-hydratase-1, chúng tôi cũng thấy rằng hoạt tính của enzym này được điều chỉnh bởi AMPK và AMP Deaminase-2 (AMPD) (16). Như đã đề cập, sự chuyển hóa nhanh fructose dẫn đến hạ phosphat nội bào, giảm GTP và ATP, với sự kích thích hoạt động của cả AMPK và AMPD. Tuy nhiên, kích thích AMPD có khuynh hướng lấn át, có thể bằng cách loại bỏ cơ chất AMP, và còn bằng cách tạo ra axit uric ức chế dội lại AMPK (16, 113). Tác động kết hợp của sự ức chế AMPK, cùng với sự vận động quá mức AMPD, dẫn đến sự ức chế enoyl-A-coA-hydratase và sự tích tụ lipid (16), cũng như sự kích thích tạo mới glucose (113).

Quá trình này làm giảm AMPK và kích thích AMPD cũng có thể làm giảm mức ATP trong gan. Nồng độ ATP mức nền thấp những người bị tiểu đường có NAFLD và giảm hơn nữa sau ăn fructose (77). Các đối tượng có NAFLD có nồng độ axit uric trong máu cao hơn thì mức độ ATP cũng giảm sâu hơn sau uống fructose (49). Do đó, một hệ quả tiềm ẩn của axit uric là nó có thể đóng vai trò không chỉ trong việc kích thích tạo mới mỡ và tạo mới glucose, mà còn trong việc ngăn chặn quá trình oxy hóa axit béo, và điều này có thể dẫn đến tình trạng ATP ở gan tương đối thấp.

Do đó, các nghiên cứu này cho thấy đáp ứng tạo mỡ với fructose không chỉ từ là chuyển hóa bản thân phân tử fructose, mà cả từ sự kích thích chung tạo mỡ với sự ngăn chặn beta-oxy-hóa axit béo. Do đó, các nghiên cứu mà dùng acetate đánh dấu thì sẽ tốt hơn (65) là dùng fructose đánh dấu (9, 10).

Axit uric hòa tan cũng được thấy có các tác dụng tăng viêm khác có thể đóng một vai trò trong NAFLD, bao gồm kích hoạt nhân tố phiên mã NFB, kích thích các chất hóa hướng như chất protein-hóa-hướng-bạch-cầu-đơn-nhân-1, và sự kích thích các bọc viêm chứa-vùng-pyrin-3-họ thụ-thể-giống-NOD (NLRP3) (114, 115).

Các nghiên cứu dịch tễ học cũng kết nối chứng tăng axit uric máu với NAFLD ở cả người lớn (11, 116-122) và trẻ em (117-119) trong cả nghiên cứu cắt ngang và cả theo thời gian (123, 124) (Bảng 1). Nghiên cứu sinh thiết gan cũng thấy, ở bệnh nhân NAFLD, nồng độ axit uric máu càng cao thì điểm NAFLD, viêm thùy gan và mức độ nhiễm mỡ càng cao (122). Ngoài ra, một tổng phân tích dữ liệu kết hợp (meta analysis) cho thấy mức độ NAFLD tăng theo liều, theo đó, cứ tăng mỗi 1 mg / dL axit uric trong máu là tăng mắc mới 3% NAFLD, ngay cả sau khi đã chừa phần cho các yếu tố như có kèm hội chứng chuyển hóa và các yếu tố lối sống (125). Cuối cùng, phân tích meta lớn hơn ở 55.573 bệnh nhân đã tìm thấy suất chênh 1.92 (1.59-2.31) đối với số trường hợp NAFLD khi so nhóm có axit uric trong máu cao nhất với nhóm thấp nhất (126). Trong khi hầu hết các đối tượng với NAFLD đều béo phì, NAFLD cũng có thể xảy ra ở những người có BMI bình thường và thấp, và axit uric tăng cũng phổ biến ở các đối tượng này (17, 127).

Tăng axit uric máu cũng liên quan với NASH, với giai đoạn trung gian và với mức tiến nhanh của NAFLD. Trong nghiên cứu ở vị thành niên, riêng mình sự tăng nồng độ uric máu cũng đủ dự đoán sự hiện diện của NASH sau khi chừa chỗ cho tuổi, cho giới tính và cho các thành phần khác của hội chứng chuyển hóa (51). Tăng nồng độ axit uric máu ở nam giới cũng liên hệ chặt với NASH hơn so với nhiễm mỡ đơn thuần và có liên quan đáng kể hoại tử gan, BMI, và tuổi mắc trẻ hơn trong phân tích đa biến (128).

Một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên nhỏ đánh giá bệnh nhân được chẩn đoán bằng siêu âm NAFLD xem, liệu điều trị allopurinol (n = 17) có tốt hơn giả dược (N = 14) không. Họ báo cáo có sự giảm đáng kể cytokeratin 18 (chỉ thị cho chết tế bào theo chương trình ở gan và NASH (129)) (P = 0.006), mức ALT và AST thấp hơn (P <0.001 và P = 0.013) và cải thiện mức cholesterol và mỡ trung tính (P = 0,01 và P = 0,038) sau 3 tháng (130).

Biểu đồ cho biết fructose cùng với chất chuyển hoá axit uric của nó có thể đóng một vai trò trong NAFLD như thể hiện trong hình 3. Điều này không bao gồm một vai trò lớn hơn vai trò mà axit uric đóng trong hội chứng chuyển hóa bao gồm các tác động lên mô mỡ và tế bào đảo tụy (131).

_

Các yếu tố có thể làm nặng thêm NAFLD gây bởi Fructose

Chế độ ăn giàu chất béo cũng có thể góp phần làm gan nhiễm mỡ. Thật vậy, khi fructose được kết hợp với chế độ ăn nhiều chất béo, gan nhiễm mỡ nghiêm trọng hơn nhiều xảy ra ở chuột (132). Một cơ chế tiềm năng là chế độ ăn giàu chất béo cũng gây ra stress oxy hóa ty thể (133), tương tự như fructose. Tuy nhiên, những con chuột thiếu fructokinase cho thấy sự bảo vệ đáng kể khỏi gan mỡ và kháng insulin, ghi nhận vai trò chính của fructose trong NAFLD gây bởi chế độ ăn kiêng ở phương Tây (132).

Uống rượu cũng được biết là gây gan nhiễm mỡ và bệnh gan mạn tính, có thể tương tự như NAFLD về mô học. Rượu kết hợp với fructose có liên quan đến tình trạng chuyển hóa xấu đi (tăng lipid máu), mặc dù, một cách khá thú vị là không có hiệp đồng tác dụng làm tổn thương gan (134).

Như đã đề cập, chế độ ăn kiêng glycemic cao có thể tạo ra sự sản xuất fructose nội sinh (44). Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy rằng chế độ ăn mặn cao cũng có thể gây ra tăng enzyme aldose-reductase ở gan (do mức thẩm thấu) dẫn tới sản xuất fructose nội sinh và NAFLD ở chuột, và những con chuột thiếu fructokinase được bảo vệ (Lanaspa MA, bản thảo). Chế độ ăn muối cao có liên quan độc lập với hội chứng chuyển hoá / tiểu đường (135, 136) và NAFLD (137). Do đó, có vẻ như cả chế độ ăn kiêng glycemic và / hoặc chế độ ăn mặn cao có thể làm nặng thêm NAFLD gây bởi fructose.

Ngoài ra, các yếu tố di truyền cũng có thể đóng một vai trò trong NAFLD gây ra bởi fructose. Ví dụ, ở trẻ em gốc Tây Ban Nha đồng hợp gen của protein 3 chứa vùng phospholipase giống patatin (PNPLA3) với biến thể rs738409 có mối tương quan thuận giữa hàm lượng chất béo gan và carbohydrate (r = 0,38, p = 0,02) và tổng lượng đường (r = 0,33, p = 0,04) ăn vào (138). Một tương quan tương tự đã thấy ở thanh thiếu niên Ý với biến thể và hàm lượng chất béo trong gan và SSB ăn vào (139). Cũng như ghi được ở 18 bệnh nhân NAFLD người lớn (tương đồng về lượng chất béo trong gan), một bữa ăn ít calorie 6 ngày, khẩu phần carbohydrate thấp cho thấy giảm hàm lượng chất béo gan, nhưng giảm sâu gấp 2,5 lần ở những người đồng hợp PNPLA3 GG (n = so với người đồng hợp CC (n = 10) (140). Ít được biết về sự tương tác với các gen khác như siêu họ xuyên màng 6 nhóm 2 (TM6SF2) điều tiết sự bài tiết VLDL và Gen Điều Hòa Glucokinase (GCKR) điều chỉnh con đường phân giải glucose. Nhìn chung, các nghiên cứu tiếp theo được đảm bảo trong lĩnh vực này, nhưng dữ liệu ban đầu cho thấy vai trò của đa hình di truyền tương tác với fructose trong quá trình sinh bệnh của NAFLD.

Các yếu tố bảo vệ NAFLD gây bởi fructose

Axit béo Omega 3, như trong dầu cá và trong chế độ ăn Địa Trung Hải, cũng có thể bảo vệ chống lại NAFLD (141). Chẳng hạn, những con chuột ăn kiêng phương Tây (giàu chất béo, fructose cao) được bảo vệ một phần khỏi sự phát triển NAFLD nếu chúng được bổ sung axit béo omega-3 kết hợp với các flavanol (142). Tương tự như vậy, đã thấy dùng dầu cá cải thiện mức mỡ máu và kháng insulin cho khỉ nuôi bằng fructose, mặc dù chất béo gan không được đo trong nghiên cứu đó (143). Một nghiên cứu cho ăn fructose ngắn hạn ở người cũng gợi ý dầu cá có thể ngăn chặn sự phát triển của chứng tăng mỡ máu và sự tạo mới mỡ (64). Cần có thêm các nghiên cứu điều tra con đường này.

Tương tự như vậy, có bằng chứng cho thấy nhiều chất tìm thấy trong trái cây tự nhiên, chẳng hạn như flavanols, epicatechin, vitamin C và các chất chống oxy hoá khác cũng có thể bảo vệ chống lại hội chứng chuyển hoá gây ra do fructose (58, 144, 145). Điều này có thể giải thích tại sao lượng trái cây tự nhiên không liên quan đến NAFLD. Nước ép trái cây, có liên quan với hội chứng chuyển hóa, chứa lượng fructose cao hơn và thường tiêu hóa nhanh, dẫn đến nồng độ fructose cao hơn có thể gây tiêu hao ATP lớn hơn và cạn kiệt.

_

Ăn nhiều đường có thể tăng ảnh hưởng chuyển hóa của fructose

Ăn đường thường xuyên được biết là làm tăng vận chuyển fructose qua GLUT5 (41, 146) và cũng làm tăng enzyme fructokinase trong gan (41). Việc hấp thụ fructose cũng tăng lên bởi glucose (147). Điều này có thể làm tăng nguy cơ gan nhiễm mỡ. Một nghiên cứu của Sullivan và cộng sự đã khảo sát sự hấp thu fructose ở trẻ em gầy, trẻ béo phì, và trẻ béo phì được chứng minh là NAFLD bằng sinh thiết. Trong khi giảm hấp thu fructose là phổ biến ở trẻ em gầy, nó ít thấy hơn ở trẻ béo phì, còn trẻ NAFLD thì hấp thu gần như hoàn toàn fructose uống vào (119). Ngoài ra, nồng độ fructose trong máu thấp hơn ở trẻ béo phì với NAFLD, cho thấy chúng cũng chuyển hóa fructose nhanh hơn. Hơn nữa, Jin và cộng sự đã báo cáo rằng trẻ em NAFLD tăng mỡ trung tính trong máu khi đáp ứng fructose cao hơn so với nhóm chứng gầy (148).

Axit uric trong vai trò cơ chế khuếch đại

Axit uric trong máu tăng cũng có thể làm tăng tác động của fructose bằng cách tạo ra một hệ thống kích thích dội ngược. Ví dụ, axit uric có thể phản hồi tăng sản xuất fructose nội sinh bằng cách kích thích AR (149, 150) và cũng có thể kích thích sự chuyển hóa fructose bằng cách tăng biểu hiện và hoạt động của fructokinase (33). Ngược lại, nồng độ axit uric cao có thể chặn xanthine oxidase (151, 152). Do đó, nồng độ axit uric cao có thể kích thích sự trao đổi chất của fructose ở thượng nguồn và sẽ thúc đẩy các sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa purine như axit uric.

_

Mặc dù các bằng chứng cho fructose như một yếu tố nguy cơ cho NAFLD dường như rất có thể, vẫn còn thiếu các thử nghiệm lâm sàng lớn. Tuy nhiên, có một số nhóm cho rằng khẩu phần fructose không làm tăng nguy cơ đối với NAFLD, đặc biệt trong những thử nghiệm ngắn hạn (4 tuần hoặc ít hơn) mà so sánh fructose với chế độ ăn calo ngang nhau (153) cũng như trong các nghiên cứu ăn chế độ ăn fructose cao (154). Tuy nhiên, sự phát triển của mỡ gan do fructose mất hàng tháng ở động vật (85, 132) và hầu hết các thử nghiệm có lẽ là ngắn quá không đủ ghi nhận tác dụng này. Bảng 2 liệt kê một số các thử nghiệm này, với những thử nghiệm lâu nhất do Stanhope và do Maersk trong lần lượt là 10 tuần và 6 tháng, có sự khác biệt về chất béo nội tạng, gan và thấy, chất béo nội tạng gặp trong chế độ ăn nhiều fructose thì cao hơn so với ở nhóm uống glucose hoặc các uống đồ uống khác mặc dù có sự thay đổi cân nặng là như nhau. Các nghiên cứu khác ghi nhận là thời gian ngắn hơn, mặc dù đa số ủng hộ fructose làm xấu lipid máu hơn hoặc xấu độ nhạy với insulin hơn so với glucose mà có thể là những cơ chế trong sự phát triển của NAFLD. Lưu ý, các nghiên cứu được tài trợ bởi ngành công nghiệp thực phẩm và / hoặc trong đó tác giả được tài trợ bởi ngành công nghiệp thực phẩm, thường không thể hiện mối quan hệ giữa lượng đường và bệnh trao đổi chất (155, 156).

Nhìn từ thực nghiệm, dữ liệu mà axit uric có thể có vai trò trong NAFLD bị phản đối bởi một báo cáo trong đó axit uric ngoại sinh đã đảo ngược gan nhiễm mỡ vì nó có thể hoạt động như một chất chống oxy hoá (157). Tuy nhiên, có thể có sự khác biệt giữa axit uric ngoại sinh so với axit uric trong tế bào ở chỗ ảnh hưởng của nó đối với stress oxy hóa (17, 158). Cuối cùng, vẫn còn nhiều điều để tìm hiểu về sự trao đổi chất fructose mà không được hiểu rõ. Ví dụ, fructose bây giờ được biết là kích thích FGF21, có thể gánh vác một số tác động tiêu cực của fructose làm háo ăn, hội chứng chuyển hóa và bệnh gan (159, 160). Tìm hiểu xem làm thế nào yếu tố này điều chỉnh phản ứng fructose rõ ràng là quan tâm chính.

Tóm lại, đã có sự gia tăng rõ rệt đường và lượng HFCS ăn vào song song với sự gia tăng của NAFLD. Thực nghiệm thành phần fructose của đường và HFCS dường nư có một vai trò chính trong việc kích thích gan bằng cả kích thích sự tạo mới mỡ và ngăn chặn sự beta-oxy-hóa axit béo. Bằng chứng cho thấy những ảnh hưởng này là do sự chuyển hóa độc nhất của fructose bằng fructokinase làm giảm ATP với tái sự dùng nucleotide và sự hình thành axit uric. Tác dụng tăng oxidative và tăng viêm của axit uric dẫn đến tăng khả năng thẩm thấu ruột và tăng lượng đường huyết làm tăng quá trình sinh mỡ trong gan và kết hợp với kết quả rối loạn chức năng ty lạp thể trong NAFLD. Về mặt lâm sàng lượng thức uống có đường có liên quan mật thiết với NAFLD. Giảm lượng đường hoặc HFCS có thể có lợi ích lớn đối với NAFLD. Các nghiên cứu lâm sàng để điều tra lợi ích tiềm năng của việc giảm axit uric cũng nên được thực hiện. Mặc dù có nhiều nguyên nhân của NAFLD, lượng đường chứa fructose dường như có vai trò chính.

————————–

BS Viễn.

__________________

P/S nếu copy, nhớ ghi nguồn Dr. Viễn Keto